Melanoma

• Il melanoma è un tumore maligno che nasce dai melanociti, le cellule che determinano il colore della pelle. Nelle donne le zone più colpite sono gli arti, negli uomini schiena e torace. 
• Il melanoma è un cancro molto aggressivo, ma se diagnosticato in tempo comporta la guarigione nel 97% dei casi. Le persone con pelle chiara, una storia di ustioni solari e predisposizione genetica sono più a rischio.
• Il melanoma può svilupparsi da un neo preesistente, oppure comparire ex novo come macchia sulla pelle. 

Il melanoma è un tumore maligno che deriva dalla trasformazione dei melanociti. Queste sono le cellule che producono la melanina, il pigmento che dà alla pelle il suo colore e che protegge l’organismo dai danni causati dai raggi solari. 

Il melanoma non è il tumore della pelle più diffuso, rappresentando solo l’1% di tutte le neoplasie cutanee, tuttavia è il più pericoloso e letale.¹ Nel Mondo è il quinto tipo di cancro più frequente tra gli uomini, e il settimo tra le donne. Si tratta di un tipo di tumore in aumento tra le persone giovani, soprattutto di pelle chiara. L’età media al momento della diagnosi è di 57 anni.² 

Le principali tipologie di melanoma si distinguono in:

• melanoma cutaneo: che si riscontra nel 70% dei casi;
• melanoma non cutaneo: più raro (circa 5% di tutti i melanomi), che si sviluppa nelle mucose (melanoma mucosale) o nell’occhio (melanoma intraoculare).

Oltre a questa macro distinzione, il melanoma si classifica in quattro sottotipi con caratteristiche precise, ovvero:

• melanoma cutaneo a diffusione superficiale, il più comune in assoluto;
• melanoma nodulare, che rappresenta il 15-30% di tutte le diagnosi;
• melanoma lentigo maligna, che rappresenta il 4-10% di tutti i melanomi;
• melanoma acrale lentigginoso, che colpisce raramente persone di pelle bianca (2-8% dei casi), e più frequentemente persone di pelle scura (35-60% dei casi).^1,2 

Infine, esiste anche il melanoma delle unghie che, benché raro, può interessare sia l’unghia stessa che il letto ungueale. 

Non è sempre facile cogliere la differenza tra un neo comune e un melanoma, specialmente se questo è in fase iniziale. Ci sono però delle caratteristiche che possono aiutare nella distinzione. 

Un neo comune è:

• una macchiolina sulla pelle che si forma quando i melanociti si sviluppano a grappolo;
• in genere si forma nelle zone esposte al sole, come gli arti, il viso, la schiena, e più raramente nei palmi delle mani, o sul cuoio capelluto;
• il neo comune può essere congenito, ma più frequentemente si forma man mano che la persona cresce. Nuovi nei possono comparire in ogni momento della vita, soprattutto fino ai 40 anni;
• un neo comune ha dimensioni ridotte, in genere non superiori ai 5 mm di diametro, una forma regolare, ovale o rotonda, e un colore marroncino. Nelle persone con pelle scura o che si abbronzano facilmente, i nei tendono ad essere più scuri.

Raramente, un neo comune può mutare e trasformarsi in melanoma perché la formazione ex novo (ossia “da zero”) del melanoma è più frequente. Un’attenzione maggiore rispetto al neo comune si deve invece dare ai cosiddetti nei, o nevi atipici, o displastici. Presentare sul corpo più di cinque nevi displastici aumenta di 10 volte il rischio di melanoma.³ Questi nei, sebbene benigni, presentano delle caratteristiche che li possono far somigliare a dei melanomi, ovvero:

• bordi irregolari;
• dimensioni maggiori rispetto al neo comune;
• un mix di colori dal marroncino al rosa, al nero.

Il melanoma cutaneo non sempre presenta sintomi, o tali sintomi possono passare inosservati. A volte il tumore può sanguinare, dare prurito, formare delle croste o causare dolore, ma più spesso si evolve in modo silenzioso. Per questo è importante prestare attenzione alla formazione di nuove lesioni cutanee, ad esempio macchioline o punti chiari sulla pelle, che si ingrandiscono, e ai cambiamenti dei nei già esistenti. 

Le caratteristiche tipiche del melanoma cutaneo sono sintetizzate nell’acronimo ABCDE. Ecco a cosa fare attenzione quando osserviamo i segni sulla pelle:. 

• A di asimmetria: la maggior parte dei melanomi non sono rotondi o ovali ma sono asimmetrici;
• B di bordi: i melanomi hanno generalmente bordi irregolari, a volte frastagliati o dentellati;
• C di colore: a differenza dei nei comuni e dei nevi benigni, i melanomi possono avere diverse sfumature di marrone o di nero e, quando crescono, presentare anche aree rosse, bianche o blu;
• D di diametro: lesioni di dimensioni superiori a 6 mm richiedono maggiore attenzione;
• E di evoluzione: qualunque lesione che si sviluppi rapidamente cambiando dimensioni, colore, spessore o altro può essere un melanoma. 

Attenzione a quello che i dermatologi chiamano il “segno del brutto anatroccolo”: un segno diverso da tutti gli altri presenti sulla pelle, che si distingue per la sua atipicità.^1,2 

Il melanoma è causato da una trasformazione maligna dei melanociti, le cellule che danno colore alla pelle, presenti in quantità minore anche nelle mucose e all’interno dell’occhio. Questa evoluzione cancerosa dei melanociti è dovuta ad una mutazione del DNA cellulare, per lo più legata all’azione dannosa e prolungata dei raggi ultravioletti del sole, unitamente ad una predisposizione genetica.²

Vediamo insieme tutti i fattori che aumentano il rischio di melanoma attualmente noti:

• familiarità al melanoma: il 5-10% delle persone con diagnosi di melanoma proviene da un contesto familiare in cui la neoplasia è presente;
• mutazioni di alcuni geni, che possono essere congenite o acquisite. La più comune tra le mutazioni genetiche acquisite è identificata dalla sigla BRAF, che si riscontra soprattutto nelle persone che si ammalano di melanoma cutaneo in giovane età, mentre diverse sono le mutazioni riscontrate nei melanomi delle mucose o dell’occhio;
• caratteristiche personali quali: pelle chiara che si scotta facilmente, occhi chiari, lentiggini, molti nei o presenza di nevi atipici, essere immunodepressi, ad esempio per aver subito un trapianto;
• una storia di scottature solari, soprattutto subite in età infantile o adolescenziale, eccessiva esposizione solare senza protezione o con insufficiente protezione, uso di lettini e lampade abbronzanti; sindrome dei nei atipici, una condizione in genere ereditaria, in cui si presenta sulla pelle un gran numero di nevi, o nevi con caratteristiche anomale rispetto al neo benigno se osservati al microscopio.^1,2,3

La diagnosi di melanoma spetta ad uno/a specialista in dermatologia e si basa sia sull’esame visivo della lesione, che sull’esito della biopsia. Di solito, lo/a specialista osserva con attenzione l’aspetto della lesione cutanea sospetta, generalmente con l’ausilio del dermatoscopio, uno strumento ottico in grado di ingrandire di dieci volte la parte da analizzare. Se ci sono elementi che fanno supporre che si tratti di un melanoma o in caso di dubbi sulla diagnosi si procede con biopsia, l’asportazione chirurgica di tutta o di parte della lesione. 

L’analisi istologica al microscopio del campione bioptico permette di definire lo stadio e le caratteristiche del tumore, mentre l’analisi molecolare serve ad individuare le eventuali mutazioni genetiche che possono rendere il melanoma sensibile alle nuove terapie biologiche a bersaglio molecolare. 

Se il tumore ha uno spessore di almeno 10 mm si procede anche con la biopsia del linfonodo sentinella, allo scopo di capire se il tumore si sia diffuso alle vie linfatiche adiacenti la lesione. Se così fosse, aumenta il rischio che siano presenti metastasi a distanza. 

In questi casi, dopo la diagnosi di melanoma possono essere necessari ulteriori esami, come la TAC (tomografia assiale computerizzata) o la risonanza magnetica (RM), per valutare se il cancro si è esteso ad altri organi tra cui il cervello, i polmoni e le ossa.^1,2,3

Altre analisi di laboratorio utili a chiarire il quadro generale di diffusione del melanoma nell’organismo sono:

• test del sangue con emocromo completo;
• analisi emato-chimiche complete per valutare la funzionalità renale, epatica e lo stato di salute dello scheletro;
• analisi del lattato-deidrogenasi, un enzima i cui alti livelli si riscontrano proprio in caso di neoplasie diffuse.²

Un melanoma è per definizione maligno. Infatti, anche se un melanoma di 1 mm o meno di 1 mm è ancora molto simile ad un neo o ad una macchia comune della pelle, e può passare inosservato, le cellule di cui è composto appaiono già mutate.

Esistono, però, dei parametri, come dimensioni e profondità, che vengono valutati per stimare il livello di malignità e definiscono una cosiddetta stadiazione. Ad esempio, nelle fasi iniziali, quando il melanoma è ancora in situ, ossia piccolo e circoscritto, e superficiale avrà un livello di malignità molto basso.²

Gli stadi del melanoma sono in tutto cinque, da zero a quattro, e di questi solo il terzo e il quarto sono definiti metastatici perché diffusi ai linfonodi prossimi (melanoma al terzo stadio), o ad organi a distanza (melanoma al quarto stadio). 

I primi due sono quindi ancora localizzati nell’area in cui la lesione è comparsa inizialmente, e si classificano in base ai seguenti criteri:

• stadio zero, detto in situ: i melanociti hanno iniziato a mutare in senso maligno, ma lo spessore del melanoma è di massimo 2 mm con o senza ulcerazione;
• stadio 1: il melanoma si sta ingrandendo ma lo spessore è ancora contenuto e può misurare tra i 2 e i 4 mm. Può essere presente un’ulcerazione; 

Dal terzo stadio in poi è possibile che le cellule cancerose si siano infiltrate in almeno un linfonodo o stiano migrando nel corpo attraverso sangue e/o linfa, senza che però sia ancora possibile vedere metastasi formate. 

Attenzione: sebbene i primi due stadi del melanoma siano quelli più facilmente trattabili, la presenza di ulcerazioni può peggiorare la prognosi. Pertanto osservare con molta attenzione anche piccoli segni sulla pelle che presentino aree irritate o che formino crosticine che non guariscono, devono portare ad un controllo dermatologico immediato.^2,3 

Puoi approfondire la stadiazione del melanoma nel nostro articolo “In quanto tempo si sviluppa un melanoma?”

La chirurgia è il trattamento d’elezione per il melanoma in stadio iniziale. La rimozione chirurgica della lesione si associa a biopsia del linfonodo sentinella, che consente di capire se il melanoma ha raggiunto i linfonodi più prossimi. Talvolta si procede direttamente all’asportazione del gruppo linfonodale a rischio. Se tutto risulta “pulito”, il melanoma si considera risolto e non si procede con ulteriori terapie.

Quando il rischio che il tumore si ripresenti è alto, in caso di lesione ulcerata o di interessamento linfonodale, dopo l’intervento si prosegue con terapia adiuvante. Il farmaco tradizionalmente utilizzato a tale scopo era l’interferone alfa. Tuttavia oggi si preferiscono gli stessi farmaci usati per melanomi avanzati e metastatici.

Il trattamento del melanoma avanzato (terzo stadio) e del melanoma metastatico (quarto stadio), oltre alla chirurgia si avvale delle seguenti innovative terapie farmacologiche biologiche facenti parte dell’immunoncologia:

• immune check-point inhibitors: farmaci che agiscono sul sistema immunitario per renderlo reattivo contro le cellule tumorali. Il melanoma, infatti, riesce a “imbrogliare” il sistema difensivo dell’organismo, per questo l’immunoterapia oncologica è mirata a fornire al sistema immunitario gli strumenti per evitare questo rischio. Tra gli immune check-point inhibitors si annoverano: pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, ipilimumab, relatlimab;
• terapie a bersaglio molecolare, farmaci che si basano sull’azione di specifiche molecole di sintesi per attaccare le cellule cancerose in modo mirato senza danneggiare quelle sane. Sono attualmente in uso per il melanoma con mutazione del gene C-KIT, più rara rispetto alla BRAF. Tra questi farmaci troviamo: imatinib, nilotinib. Tra le terapie a bersaglio molecolare, indicate per il melanoma con la mutazione genetica BRAF tra cui si annoverano: vemurafenib, dabrafenib, encorafenib;
• MEK inibitori, farmaci che vengono spesso associati ai precedenti nei casi di melanoma con mutazione del gene BRAF, quali: trametinib, cobimetinib, binimetinib;
• in alcuni casi l’immunoterapia si avvale di vaccini che vengono inoculati direttamente nella sede della lesione. Tra questi: il vaccino T-VEC, il vaccino Bacille-Calmette Guerin;
• interleuchina-2, una proteina di sintesi che viene iniettata nel corpo o direttamente nella lesione per stimolare le cellule del sistema immunitario ad attaccare le cellule cancerose del melanoma.^1,3 

Chemioterapia e radioterapia sono ancora cure considerate valide contro il melanoma avanzato o metastatico, specialmente quando c’è coinvolgimento dei linfonodi, ma vengono per lo più associate alla terapia immunologica.^1,2,3

Le probabilità di guarigione completa dal melanoma dipendono principalmente da due fattori: la precocità della diagnosi e la risposta alle terapie. 

La prognosi è ottima quando il tumore viene individuato allo stadio iniziale o prima che abbia avuto il tempo di diffondersi. Vediamo i tassi di sopravvivenza a cinque anni dalla diagnosi in tutti i casi possibili:

• melanoma al primo stadio: oltre il 90% di probabilità di sopravvivenza;
• melanoma al secondo stadio: probabilità di sopravvivenza tra il 54% e il 77%;
• melanoma al terzo stadio: probabilità di sopravvivenza molto variabile, tra il 27% e il 70%;
• melanoma al quarto stadio, con metastasi a distanza: probabilità di sopravvivenza inferiori al 20%.²

Prevenire il melanoma non è sempre possibile, soprattutto se vi sono più fattori di rischio ineliminabili, come la presenza di molti nevi atipici sul corpo, o una forte familiarità. Detto questo, e conoscendo la propria predisposizione a questo tipo di tumore della pelle, ci sono tanti modi per abbattere il rischio di sviluppare il melanoma semplicemente adottando un comportamento prudente. 

Ad esempio è consigliato:

• evitare di esporsi al sole nelle ore in cui i raggi UV sono più intensi;
• usare una protezione solare che difenda sia dai raggi UV-A che UV-B, perché entrambi possono danneggiare il DNA dei melanociti;
• non fare uso di lampade o lettini solari;
• cercare l’ombra quando il sole è forte, anche in città;
• farsi fare una mappatura dei nei e sottoporsi a controllo dermatologico regolare, ogni sei mesi o ogni anno a seconda delle indicazioni;
• rinforzare il proprio sistema immunitario con l’alimentazione, evitando comportamenti sessuali a rischio e l’assunzione di sostanze stupefacenti o farmaci non necessari;
• in caso di terapie immunosoppressive, ad esempio per curare una malattia autoimmune, aumenta il rischio di cancro, pertanto i comportamenti prudenziali devono essere ancora più scrupolosi, e gli screening dermatologici più frequenti.^1,3
  

1. American Cancer Society What is Melanoma Skin Cancer?
2. Heistein JB, Acharya U, Mukkamalla SKR. Malignant Melanoma. [Updated 2023 May 22]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. 
3. National Cancer Institute Melanoma Treatment 

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